Интервью с заводчиком породы австралийская овчарка. Часть1

Дорогие друзья!

Мы продолжаем общаться с заводчиками разных пород по вопросом генетики. На этот раз поговорим с нашей подписчицей Натальей Тишевской, заводчиком собак породы австралийская овчарка, владельцем питомника “Симпли Магнифисент”, активно интересующейся вопросами генетики. Представляем первую часть нашего разговора, в которой мы обсудим некоторые наиболее известные тесты в этой породе.

Наталья: Австралийская овчарка одна из наиболее интересных пород с точки зрения генетики, как по фенотипическим признакам, так и в отношении генетических заболеваний. На родине породы Институт здоровья и генетики австралийских овчарок ASHGIболее 30 лет занимается исследованиями в области генетики аусси.

Несмотря на достаточно большое количество мутаций, обнаруженных в породе австралийская овчарка, аусси достаточно «здоровая» порода и преобладающая часть поголовья свободна от генетических заболеваний. Это стало возможным благодаря разработанным для породы тестам и грамотному подходу к селекции.

На сайте Ветгеномика представлены выборки по ряду генетических заболеваний, полученные вашей лабораторией, и приведены суммарные данные лабораторий США и Европы. Даже на первый взгляд видна явная разница в процентом соотношении собак носителей/в зоне риска, с чем это связано?

ВетГеномика: Действительно, в ряде случаев наблюдается существенное расхождение между опубликованными результатами из западных стран (преимущественно США) и той картиной, которую мы наблюдаем среди собак, протестированных в нашей лаборатории.
У этого расхождения может быть нескольковозможных причин.

Первая - это разница между популяциями. В западных странах установилось одно равновесие мутаций, в России - другое. Это, например, может быть связано с началом распространения породы в России от небольшого числа производителей. В этом случае мог сыграть роль эффект основателя и дрейф генов- известные факторы, влияющие на генетический состав популяций. Попросту говоря, эффект основателя - это то генетическое разнообразие, которое установилось после формирования популяции из ограниченного числа особей. Дрейф генов - самопроизвольное случайное изменение частот аллелей в популяции - особенно заметно в небольших популяциях.

Во-вторых, возможно, что собак в России и на западе тестируют по-разному. Например, в одном случае тестируют всех подряд, а в другом - не проводяттесты для собак, чистых по родителям. Это тоже может вносить вклад в наблюдаемую картину.

В-третьих, если посмотреть на статистику, о которой идет речь, то видно, что частота почти всех указанных мутаций на западе несколько ниже, чем в Российской популяции. Это может быть связано с тем, что на западе генетические тесты для этой породы стали доступны раньше, чем в России, поэтому там отбор против этих заболеваний прошел там более длинный путь.

Наталья: Согласно открытым данным самая распространенная мутация в нашей породе ABCB1 (MDR1). Наверное она до сих пор вызывает самое большое количество споров в породном сообществе и вселяет страх потенциальным владельцам. Расскажите пожалуйста, действительно ли значимость этой мутации так велика? Какие глобальные риски на Ваш взгляд мутация MDR несет для нашей породы ?

ВетГеномика: Чувствительность к лекарственным препаратам (MDR1), связанная с мутацией в гене ABCB1 - распространенное явление в породе колли и у родственных пород, в том числе у австралийский овчарок.

Ген ABCB1 участвует в регулировании транспорта различных вешеств, в том числе многих лекарственных препаратов, через гематоэнцефалический барьер - биологическую структуру, которая не позволяет вредным веществам попадать в мозг и нарушать его работу. Мутированный ген ABCB1 не может выполнять свою функцию и этот барьер становится существенно более прозрачнымдля нежелательных веществ.

В обычной жизни собаки с чувствительностью к лекарственным препаратам не сталкиваются с опасными количествами таких веществ. Другое дело - при прохождении медицинских процедур. Применение целого ряда лекарственных препаратов может быть весьма токсичнымдля них, даже если их применение проходит под присмотром ветеринара.

Дело в том, что безопасность дозировки лекарственного препарата в большинстве случаев проверяется на животных, у которых нет мутации в гене ABCB1. Соответственно, дозы препарата, безвредные для них, могут быть достаточны для развития тяжелых отравлений нервной системыу собак с мутациейв этом гене.

Если говорить о породе австралийская овчарка, то в литературе описаны многочисленные случаи отравления собак этой породы ивермектином (распространенное антипаразитарное средство) и другими препаратами. Так что нет оснований предполагать, что в этой породе MDR1проявляется иначе, чем в других.

Списки опасных препаратов постоянно обновляются и следить за ними обычным владельцам сложно. Если у собаки обнаружена мутация в гене ABCB1, об этом нужно обязательно сообщить ветеринару, чтобы он знал об опасности и скорректировал дозу, либо подобралальтернативный безопасный препарат.

Считается, что чувствительность к лекарственным препаратам (MDR1) наследуется как рецессивный признак, то есть, в зоне риска находятся гомозиготы по мутации (генотип M/M). Однако есть свидетельства того, что признаки отравления, пусть и менее опасные, могут возникать и у носителей - при применении высоких доз нежелательных препаратов.

Наталья: У австралийских овчарок достаточно часто встречается куцехвостость, связанная с мутацией BRCH. Бытуют разные мнения о недопустимости скрещивания гетерозигот по данному признаку. Какова по вашему мнению частота аномалий у возможных гомозигот BRCH (изогнутые хвосты, переходные позвонки, врождённые дефекты, которых можно избежать при отсутствии разведения NBT x NBT) ? и оправданы ли риски таких комбинаций ?

ВетГеномика: Куцехвостость (она же - брахиурия, BRCH) вызывается доминантной мутацией в гене TBXT, который является важным регулятором эмбрионального развития, и недостаток его активности приводит к серьезным нарушениям развития скелета. У гетерозигот (генотип N/M) эта мутация приводит в куцехвостости - укорочению или даже полному отсутствию хвоста. В гомозиготном состоянии (генотип M/M) эта мутация приводит у собак к нарушениям, несовместимым с жизнью. Такие щенки погибают во время внутриутробного развития. Так что говорить об аномалиях хвоста у гомозигот не приходится, поскольку таких гомозигот попросту не бывает.

Что касается рисков при вязке двух гетерозигот: N/M x N/M. По закону Менделя вероятность рождения щенка N/N составляет в этом случае 25%, для щенка N/M - 50%. Щенки с генотипом M/M появляются с вероятностью 25%, но погибают еще до рождения. То есть, можно ожидать, что в среднем вязка двух носителей куцехвостости должна давать на 25% меньше щенков из-за внутриутробной гибели гомозигот M/M.

Возможны ли осложнения во время беременности из-за ранней гибели плодов генотипа M/M - нам неизвестно. Такой информации в научной литературе нам не попадалось.

Наталья: Согласно статистике вашей лаборатории наследственная катаракта HSF4-d встречается более чем у четверти (27%) исследованного поголовья. В каком соотношении гетерозиготные и гомозиготные по мутации собаки? Есть ли понимание какая доля гомозиготных по данной мутации собак имеют клиническое проявление заболевания? HSF4-d австралийских овчарок имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Означает ли это, что гетерозиготные по данной мутации особи также могут быть подвержены заболеванию?

ВетГеномика: По поводу наследственной катаракты в породе австралийская овчарка мы недавно опубликовали отдельную заметку.

Вкратце прокомментируем вопросы. Процент гетерозигот N/M в нашей выборке составляет 25%. На долю гомозигот приходится 2%. Поскольку в породе австралийская овчарка мутация, вызывающая катаракту, является доминантной, в зоне риска находятся и те и другие - в сумме - 27% проанализированных собак. В случае носителей (N/M) пенетрантность этой мутации неполная, но довольно высокая: примерно 80% таких собак в возрасте 4-5 лет, согласно опубликованным исследованиям, проявляют признаки катаракты.

Наталья: Много вопросов вызывает аномалия глаз колли – СЕА. Среди заводчиков ряда пород ходит убеждение, что даже у гомозиготных по этой мутации особей не бывает клинических проявлений заболевания. Преобладающее большинство австралийских овчарок исследовано и свободно от СЕА, но все чаще мы видим в использовании производителей, гетерозиготных по мутации. Есть ли подтвержденные данные, что СЕА может клинически проявляться у аусси? На сколько высоки риски для породы в использования носителей мутации в племенной работе?

По данным ASHGI около 1% австралийских овчарок имеют врожденную колобому радужной оболочки глаза. Ряд исследований ассоциирует данную мутацию с СЕА, некоторые с окрасом мерль. Существует ли генетический тест на колобому?

ВетГеномика: Аномалия глаз колли (CEA) является одним из вариантов недоразвития глазного яблока еще в раннем эмбриональном развитии. Обычно CEA характеризуется недоразвитием сосудистой оболочки глаза (структура на глазном дне) и может сопровождаться колобомой (частичным отсутствием сосудистой оболочки) в районе диска зрительного нерва. Эти дефекты обычно не видны владельцам и могут быть обнаружены только при офтальмологическом обследовании.

Генетически CEA ассоциирована с маркером в гене NHEJ1. Аномалия глаз колли является сложным заболеванием и с уверенностью можно только говорить о том, что мутация, обнаруженная в гене NHEJ1, является фактором риска развития CEA. У подавляющего большинства собак с этим дефектом она находится в гомозиготном состоянии (разумеется, при условии верно поставленного клинического диагноза).

Пенетрантность (процент реально больных животных из группы риска - собак с генотипом M/M) этой мутации не составляет 100% и варьируется в разных породах. Это указывает на полигенность этого дефекта - существование других, пока неизвестных генов, вовлеченных в его развитие. Сама мутация в гене NHEJ1 может быть не причиной, а генетическим маркером, который наследуется совместно с пока еще не обнаруженной мутацией. Эти два фактора по отдельности или совместно могут быть причиной наблюдаемого в некоторых породах расхождений между генотипом и фенотипом, описанных в научной литературе. Тем не менее, на настоящее время не существует более совершенного инструмента для оценки риска CEA.

Что касается породы австралийская овчарка, в научной литературе неоднократно описаны клинически подтвержденные случаи аномалии глаз колли. К сожалению, имеющейся информации недостаточно для того, чтобы оценить пенетрантность мутации в гене NHEJ1 в этой породе. Но само наличие множественных независимых свидетельств указывает на то, что это заболевание в породе присутствует.

Использование носителей само по себе не должно рассматриваться как опасность. Поскольку аномалия глаз колли является рецессивным признаком, в группу риска входят только гомозиготы M/M. Соответственно, при разведении следует избегать вязок, в результате которых есть вероятность появления таких щенков. При вязке носителя N/M с собакой N/N могут появляться носители, которые не проявят заболевания и которых можно отслеживать с помощью генетического теста.

Вторая часть относится к колобоме радужной оболочки глаза. По этому поводу можно только сказать, что этот дефект, судя по всему, не связан с CEA и вызывается какими-то иными причинами. По имеющимся данным, этот дефект имеет генетическую природу, однако ассоциированная с ним мутация пока не была обнаружена. Но смешивать его с CEA не нужно.

Наталья: По данным вашей лаборатории в породе австралийская овчарка высоко (24%) распространена гиперурикозурия – HUU. Это исследование достаточно новое для породного сообщества и имеет невысокую популярность. Расскажите пожалуйста на какой выборке получены эти данные? Какова доля гомозигот/гетерозигот? На сколько высоки риски клинического проявления в породе австралийская овчарка у гомозиготных особей?

ВетГеномика: Гиперурикозурия - это генетическое нарушение обмена веществ, которое повышает концентрацию мочевой кислоты в крови и в моче. Это вызывает риск появления уратных камней в мочевыделительной системе. Степень риска существенно зависит от внешних условий - образа жизни, питания. Мутация наследуется по рецессивному типу.

Приведенная на сайте статистика для западных стран основана на выборке из 2296 собак породы австралийская овчарка. Среди них около 6% оказались носителями или гомозиготами по мутации. Наша выборка поменьше - на настоящее время 73 собаки, из которых 18% имеют генотипы N/M (16%) или M/M (2%). Так что по мере роста числа протестированных собак можно ожидать естественную коррекцию частоты встречаемости, но мы публикуем текущие цифры.

Повышенный уровень мочевой кислоты в крови и в моче наблюдается у всех собак, гомозиготных по мутации. Для оценки риска формирования камней в этой породе у нас данных, к сожалению, нет. Как мы писали выше, на это влияют и внешние факторы, что, конечно, дополнительно усложняет оценку. Для собак разных пород было показано, что у кобелей этот риск существенно выше, чем у сук - по всей видимости, из-за анатомической разницы строения мочевыделительной системы.

Продолжение следует!