Дорогие друзья!
Мы продолжаем публиковать нашу беседу с Натальей Тишевской, заводчиком собак породы австралийская овчарка, владельцем питомника “Симпли Магнифисент” о генетике австралийских овчарок. В этот раз поговорим о неврологических проблемах и, конечно же, об эпилепсии.
__________________________________________________________________
Наталья: Наверное самая обсуждаемая тема в породе австралийская овчарка – идиопатическая эпилепсия. В прошлом году одна российская лаборатория анонсировала и выпустила исследование гаплотипа ADAM23, ассоциированного с идиопатической эпилепсией у собак. Планируется ли в вашей лаборатории возможность тестирования на ADAM23? Как вы оцениваете релевантность данного исследования? Есть ли на текущий момент какие-то другие разработки в области исследования идиопатической эпилепсии?
ВетГеномика: Эпилепсия - это сложное многофакторное заболевание, у которого достаточно сильная генетическая составляющая. Однако механизмов, приводящих к эпилепсии, по-видимому, настолько много, что, к примеру для людей надежных генетических тестов на предрасположенность к эпилепсии пока так и нет, хотя это заболевание, конечно, изучено гораздо подробнее, чем у собак.
С другой стороны, любая порода собак является генетически изолированной группой. Принимая это во внимание, можно ожидать, что в конкретной породе не будут присутствовать одновременно все возможные механизмы эпилепсии. Если это так, то, по крайней мере в некоторых случаях, можно обнаружить мутацию, вызывающую предрасположенность к эпилепсии в определенной породе. Например, недавно мы писали о мутации, повышающей риск этого заболевания в породе итальянский спиноне. Также существует тест на ювенильную миоклоническую эпилепсию в породе родезийский риджбек.
С третьей стороны, постановка клинического диагноза “эпилепсия” - непростая задача, особенно у собак. В связи с этим к этому диагнозу часто относят многие заболевания, вызывающие те или иные судорожные приступы - от случаев нейронального цероидного липофусциноза до чувствительности к лекарственным препаратам! Это очень существенно осложняет исследования этого заболевания у собак.
Тем не менее, работы в этом направлении ведутся уже много лет и многие из них указывают на то, что на хромосоме 14 у разных пород собак присутствует какая-то мутация, связанная с риском эпилепсии. Отметим, что ген ADAM23 расположен как раз на хромосоме 14 и его название встречается в списке генов-кандидатов в нескольких научных работах.
Про ген ADAM23, вернее, конкретный гаплотип в этом гене, мы недавно публиковали отдельную заметку, чтобы не повторяться, рекомендуем обратиться к ней. Отметим лишь два практических момента. Во-первых, в породе австралийская овчарка этот гаплотип связан лишь с умеренным повышением риска эпилепсии - меньше, чем в 2 раза по сравнению с контрольной группой. Для сравнения, в породе уиппет наличие этого гаплотипа повышает риск более чем в 12 раз. Так что тут, как и в случае многих других многофакторных заболеваний, существует зависимость от породы.
Во-вторых, существует проблема технического выявления этого гаплотипа. Об этом подробно написано в нашей предыдущей заметке. Здесь лишь еще раз отметим, что независимое выявление шести маркеров, характеризующих этот гаплотип, не может считаться его аккуратным выявлением, а потому такая информация имеет весьма ограниченную ценность для оценки рисков.
Принимая во внимание все аргументы, мы считаем введение теста на выявление гаплотипа в гене ADAM23 преждевременным. Дело тут не в том, что ассоциация этого гена с эпилепсией, показанная в целом ряде работ, недостоверна. А в том, что имеющаяся на настоящий момент информация пока еще недостаточна для создания надежного теста для оценки риска этого заболевания. Если появится более практически применимая информация, мы, конечно, вернемся к рассмотрению этого вопроса.
__________________________________________________________________
Наталья: Много вопросов вызывает целесообразность тестирования на дегенеративную миелопатию – DM. По данным ASHGI за 2020г, ее распространенность в породе составляла около 3,3%. Однако риск развития в различных научных статьях связывают не только с мутацией в гене SOD1. Означает ли это, что собака имеющая данную мутацию, может никогда не проявить клинические признаки заболевания и гарантирует ли отсутствие мутации в гене SOD1, что собака никогда не заболеет ДМ?
ВетГеномика: Дегенеративная миелопатия - это нейродегенеративное заболевание, вызывающее гибель моторных нейронов спинного мозга, постепенно приводящее к параличу в позднем возрасте.
Основным фактором риска этого заболевания является рецессивная мутация в гене SOD1 - группу риска попадают собаки с генотипом M/M. Пенетрантность этой мутации варьируется в разных породах. По всем породам статистики нет, но отмечается закономерность - для более крупных пород риск реального развития дегенеративной миелопатии у собак с генотипом M/M выше, чем для более мелких пород. Гетерозиготы N/M и не носители N/N от этого заболевания не страдают.
Что касается статистики, приведенной на сайте ASHGI. Статистика генетического тестирования 384 собак, приведенная на этом сайте говорит о том, что 4% из них находятся в группе риска (генотип M/M), а еще 14% являются носителями (“384 dogs. 4% have two mutations and 14% have a single mutation.”). Также приведена клиническая статистика, согласно которой 3,3% собак имеют признаки дегенеративной миелопатии. Это указывает на то, что пенетрантность мутации в гене SOD1 в этой породе очень высока - 3,3% собак при группе риска около 4% (пенетрантность около 82%!).
К сожалению, оценить качество этой статистики не представляется возможным, так что нельзя исключать, что по крайней мере в части случаев клинический диагноз дегенеративная миелопатия неточен, поскольку симптомы, сходные с этим заболеванием, свойственны и другим болезням. На наш взгляд пенетрантность в 82% является существенно завышенной, но, к сожалению, возможности для аккуратной оценки нет.
Специальных исследований, посвященных австралийским овчаркам, насколько нам известно, не проводилось. Однако есть работы, в которых гистопатологическими методами было показано, что дегенеративные процессы в той или иной степени наблюдаются у большинства собак из группы риска. В связи с этим основным фактором становится скорость прогрессирования заболевания. У некоторых собак она выше, у других значительно ниже. С чем связаны такие отличия пока неизвестно. Такие исследования ведутся, например, в породе вельш корги пемброк обнаружен маркер, связанный с повышением пенетрантности мутации SOD1 в этой породе. Но применимость этого маркера в других породах не показана.
__________________________________________________________________
Наталья: Одна из новых для нашей породы группа тестов - Нейрональный цероидный липофусциноз. Для австралийской овчарки предлагается исследование 6 и 8 типа NCL. Расскажите пожалуйста о них подробнее. Также в различных зарубежных лабораториях рекомендуют для австралийских овчарок проводить исследования на NCL 5 и 12 типа, целесообразно ли это? Схожее с симптомами , описанными при NCL, проявление имеет пароксизмальная дискинезия. Есть вероятность что мутация NCL и пароксизмальная дискинезия связаны?
ВетГеномика: Нейрональный цероидный липофусциноз (NCL) - это группа нейродерегенативных заболеваний, которые подразделяются на несколько типов в зависимости от проявления и вовлеченных генов. Причина заболевания - мутации, которые нарушают обмен веществ в клетках, так что в них начинает накапливаться токсичный промежуточный продукт метаболизма. Это вызывает гибель нейронов и прогрессирующее ухудшение состояния животного.
В породе австралийская овчарка выявлены два типа этого заболевания - NCL6 и NCL8. Мутации, приводящие к этим заболеваниям, встречаются редко. В научной литературе, к сожалению, нам не попадалась информация, которая позволила бы надежно оценить частоту их встречаемости, а в нашей лаборатории пока нет достаточной статистики. Тем не менее, случаи этих заболеваний описаны.
Причины для тестирования на NCL5 и NCL12 нам не вполне ясны. Мутация, связанная с NCL5, была обнаружена в породах бордер колли и австралийская пастушья собака. NCL12 - также в породе австралийская пастушья собака. Можно предположить, что лаборатории, о которых Вы пишете, включили эти тесты из-за генетической близости этих пород с австралийской овчаркой. Свидетельств того, что эти мутации присутствуют в породе австралийская овчарка, в открытых источниках нам не встречалось.
Пароксизмальная дискинезия это другой тип неврологических заболеваний, который существенно отличается от NCL. Насколько нам известно, нет оснований подозревать общую природу этих заболеваний.