Как ищут мутации, вызывающие наследственные заболевания

Информации из наших предыдущих статей достаточно, чтобы разобраться в важном вопросе: как же ученые узнают, какая именно мутация связана с развитием того или иного заболевания?

1. Определение генетической природы

Перед тем как приступить к поиску мутации в ДНК, исследователи проводят анализ родословных, чтобы выяснить, действительно ли заболевание имеет генетическую природу и по какому типу оно наследуется: рецессивному, доминантному, или сцепленно с X-хромосомой.

Если болезнь отчетливо прослеживается по родственным линиям и появляется в потомстве с частотами, соответствующими второму закону Менделя, скорее всего, она наследственная и моногенная (вызывается мутацией в единственном гене).

Сложности: Бывают случаи, когда заболевание вызывается мутациями не в одном, а в нескольких генах (например, дисплазия тазобедренных суставов, эпилепсия). В таких случаях поиск причин и создание генетических тестов крайне затруднительны. Например, шизофрения у человека имеет наследственную составляющую, но вызывается множеством факторов, и определить ее конкретные генетические причины пока не удается.

2. Поиск мутации в стоге сена

Если результаты указывают на моногенность заболевания, можно приступать к поиску вызывающей его мутации.

Мы знаем, что гены находятся в ДНК хромосом. Каждая хромосома присутствует в двух экземплярах — одна от отца, другая от матери. Копии эти не идентичны: в их ДНК существуют тысячи отличий — генетических вариантов.

Варианты: Отличия могут выражаться в замене одной "буквы" ДНК (A, T, G, C) на другую, или вставке/выпадении участков ДНК. Некоторые из этих отличий вызывают заболевания, а некоторые оказываются нейтральными.

Задача сводится к тому, чтобы определить, какой из множества генетических вариантов, присутствующих в больном организме, отвечает за развитие наследственного заболевания.

3. Постановка задачи и методология

Рассмотрим пример аутосомно-рецессивного заболевания, которое проявляется только в гомозиготном состоянии. Для его поиска нам необходимо проанализировать все генетические варианты у больных животных и сравнить их с генетическими вариантами, присутствующими у здоровых и у носителей.

Эта работа представляла собой сложнейшую задачу еще несколько лет назад. В наше время, с появлением новых технологий процесс несколько упростился, но все-равно требует высокой квалификации исследователей. Сейчас можно взять ДНК больного животного и полностью "прочитать" всю его ДНК всего за несколько дней.

Анализ информации позволяет выявить те генетические варианты, которые:

отличают больное животное от здоровых, и
находятся у него в гомозиготном состоянии (для рецессивного заболевания).

Если отсеять все гомозиготные варианты, присутствующие и у здоровых собак, в идеале в остатке должна быть одна-единственная мутация. На практике этого редко бывает достаточно, и часто требуется анализ целой семьи (больной потомок, оба родителя, здоровые однопометники).

4. Почему известно так мало мутаций?

Несмотря на доступность технологий, существует несколько причин, по которым пока известно не так много мутаций, вызывающих наследственные заболевания у животных:

1. Качественный материал и сотрудничество

Требуется хорошо описанный материал, который позволил бы качественно провести первый этап — определение генетической природы заболевания и типа наследования. Этот этап очень труден и требует объединения усилий заводчиков и ученых.

2. Финансирование

Исследования требуют значительных финансовых вложений. Полное прочтение ДНК одного животного стоит недешево, а может потребоваться секвенировать ДНК нескольких особей. Кроме того, открытие мутации потребует обязательного подтверждения на других больных животных.

Специалисты нашей компании обладают необходимой квалификацией и опытом для проведения подобных исследований. Однако реализация таких крупных проектов практически невозможна без содействия владельцев и заводчиков, готовых предоставлять биоматериал и детальную информацию о здоровье и родословной животного. Мы надеемся, что при наличии заинтересованности заводчиков мы сможем развить эту область исследований.