+7 383 299 0321
info@vetgenomics.ru
ЭКСПЕРТ В ОБЛАСТИ ГЕНЕТИКИ
ДОМАШНИХ ЖИВОТНЫХ
8 800 707 1432
(звонок по России бесплатный)
ПН-ПТ
7-16 МСК
Эпистаз
Поговорим об одном из распространенных типов взаимодействия генов - эпистазе. Эпистаз - это явление, при котором проявление одного гена препятствует проявлению другого гена. Рассмотрим, как это работает.

В прошлых статьях мы много говорили о доминантных и рецессивных аллелях гена. Напомним, что доминантный аллель проявляется в фенотипе уже у носителей (у гетерозиготных организмов), а рецессивный - только в гомозиготном состоянии (см статью о втором законе Менделя).

Важно понимать, что говоря о взаимоотношениях доминантных и рецессивных аллелей, мы имеем в виду подавление одного варианта гена другим вариантом того же самого гена. Например, ay, aw, at и a - это разные аллельные варианты гена - ASIP (локус A), расположенные в порядке от самого доминантного к самому рецессивному.

Однако воздействовать на проявление того или иного гена могут не только его разные аллели, но и мутации в других генах. Приведем пример: у мышей окрас шерсти контролируется множеством генов. При этом мутация в гене FOXN1 находится в эпистазе по отношению ко всем этим генам. Мутанты по этому гену просто не имеют волос, поэтому гены окраса не могут проявиться в принципе.

Генетический контроль формирования окрасов шерсти у собак представляет прекрасные понятные примеры эпистаза.

Напомним себе, какие вещества отвечают за окраску волос. У собак, как и у многих других животных, а также у человека, существуют два пигмента-меланина в коже и в волосах - эумеланин и феомеланин. Эумеланин состоит из двух близких по строению веществ - одно из которых имеет черный цвет, а второе - коричневый. Феомеланин - несколько отличается по структуре и имеет оттенки от желтоватого до красноватого.
Оба пигмента нарабатываются из аминокислоты тирозин в результате многоступенчатых биохимических реакций в специальных клетках, которые называются меланоцитами.

Из меланоцитов меланины транспортируются в клетки кожи (кератиноциты) и некоторые другие клетки организма, придавая им окраску. Клетки, накапливающие эумеланин, становятся темно окрашенными, а клетки, содержащие феомеланин, окрашиваются в розоватый цвет, как, например, кожа на губах у людей.

Все этапы синтеза меланинов контролируются на генетическом уровне, и нарушение какого-либо этапа мутациями в соответствующих генах приводит к хорошо заметным изменениям окраски кожи и волос.

Например, рецессивная мутация в локусе B (ген TYRP1) нарушает процесс синтеза черного компонента эумеланина. В результате в меланоцитах нарабатывается коричневый эумеланин.

Некоторые гены, участвующие в синтезе меланинов
Локус E (ген MC1R) запускает синтез эумеланина, состоящего из черного и коричневого пигмента, в меланоците волосяного фолликула. Важный этап этого процесса - синтез черного компонента - контролируется локусом B (ген TYRP1). Локус I (ген MFSD12) необходим для синтеза феомеланина.
У собак известны несколько мутаций в гене TYRP1 и все они в гомозиготном состоянии вызывают коричневый (шоколадный) окрас.

Другая мутация, о которой пойдет речь в этой заметке, нарушает локус E (ген MC1R) таким образом, что у гомозигот по этой мутации меланоциты, ответственные за окрашивание волос, переключаются на производство феомеланина. Это приводит к тому, что получается рыжий окрас шерсти.

Конечно, есть и другие гены, регулирующие формирование окраса, но о них мы поговорим в другой раз.

Собаки генотипа e/e (гомозиготные по мутации в гене MC1R) имеют рыжий окрас шерсти независимо от того, несут ли они мутацию в гене TYRP1 (локус B), то есть, мутация e в гомозиготе не позволяет проявиться ни черной (B/b), ни коричневой (b/b) пигментации волос.

Шоколадный окрас
Мутации в локусе B (ген TYRP1) нарушают синтез черного компонента эумеланина. В результате черный пигмент в шерсти заменяется на коричневый
Взаимодействие локусов E и B наглядно иллюстрирует явление эпистаза. Вообще, у собак e/e подавлены все окрасы шерсти, в формировании которых участвует эумеланин.

Следует отметить, пигментация кожи на носу и на подушечках лап у собак e/e соответствует состоянию в локусе B, указывая на то, что в меланоцитах этих участков кожи мутация в гене MC1R не блокирует производство эумеланина.

Рассмотрим наглядный пример. Автор этой статьи является счастливым владельцем белой швейцарской овчарки, которая, соответственно, имеет белый окрас шерсти. В этом случае в шерсти отсутствует как эумеланин, так и феомеланин.

Отсутствие эумеланина в шерсти, как мы разобрали выше, связан с гомозиготностью по аллелю e.

Мутация в гене MC1R не позволяет проявиться гену TYRP1
Почти полное отсутствие феомеланина объясняется недавно охарактеризованной рецессивной мутацией в локусе I (ген MFSD12), которая вызывает разбавление этого пигмента и практически окончательное обесцвечивание шерсти.

Во многих случаях эпистатирующий ген неизвестен, но о его существовании можно говорить с высокой степенью уверенности. Например, что одной их возможных причин варьирования пенетрантности или экспрессивности одной и той же мутации в разных породах может быть наличие эпистаза еще неизвестных нам генов над этой мутацией.

Посмотрим с этой точки зрения на уже упоминавшиеся ранее примеры. Первый пример - пенетрантность мутации в гене SOD1, вызывающей дегенеративную миелопатию у собак.

У собак породы вельш корги пемброк пенетрантность этой мутации снижена в 10 раз по сравнению с другими породами. Это может говорить нам о высокой частоте встречаемости в

Мутация в гене MFSD12 приводит к разбавлению феомеланина
У белой швейцарской овчарки кроме гена MC1R мутирован ген MFSD12, поэтому у нее не образуется эумеланин и сильно разбавлен феомеланин, и ее шерсть имеет почти чисто белый цвет
этой породе неизвестной эпистатирующей мутации в каком-то другом гене, которая препятствует проявлению мутации в гене SOD1. Похожая картина наблюдается в породе жесткошерстный фокстерьер. Природа такой мутации (или мутаций), не позволяющей развиться дегенеративной миелопатии, остается неизвестной и, конечно, ее обнаружение стало бы важным открытием.

Аналогичная ситуация с низкой пенетрантностью мутации, повышающей риск развития мочекаменной болезни, в породе русский черный терьер. Весьма логично предположить существование в этой породе генетического варианта, который эпистатически не позволяет проявиться мутации в гене SLC2A9.

Для обобщенного понимания явления эпистаза полезно воспользоваться вот такой аллегорией. Представим себе конвейер, на котором работают несколько человек, причем каждый следующий человек использует в работе продукт предыдущего. В таком случае неправильная работа любого работника приведет к бракованной продукции на выходе с конвейера. При этом, если халтурит работник в начале конвейера, это отразится на продукции, независимо от того, как работают следующие за ним, вплоть до того, что никакой продукции произведено не будет (как в первом примере: если нет волос, то и цвета у них никакого проявится ). Таким образом, этот нерадивый работник находится в эпистазе по отношению к следующим, вполне добросовестным сотрудникам.

Наличие эпистаза - важный фактор в генетике, его существование не стоит упускать из вида при интерпретации результатов генетического тестирования и при планировании селекционной работы. Расшифровка эпистатических генетических взаимодействий - непростая задача, но работы в этом направлении ведутся.